常州大学孙江涛课题组Angew.铑催化苯并三唑的区域选择性N2-烷基化反应

导读

近日，常州大学孙江涛教授课题组和北大深圳研究院张欣豪教授课题组报道了铑催化苯并三唑与金属卡宾化合物的高选择性N²烷基化反应。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI:10.1002/anie.201807039）。

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苯并三唑类化合物是许多药物和功能化材料中的关键部分，它也广泛应用于有机合成中。N-烷基化的苯并三唑具有多种生物活性，包括抗菌，抗炎，抗抑郁，抗焦虑和镇痛作用。尽管N-烷基化的苯并三唑具有重要的意义，但由于1H和2H的互变异构体之间存在平衡，使得苯并三唑的选择性烷基化通常较难实现，并且经常形成混合产物（Scheme 1a）。2H-互变异构体的芳香性降低使得选择性的N²-烷基化难以实现。最近，Breit课题组报道了首个配体控制的，铑催化苯并三唑与丙二烯交叉偶联的选择性N²官能化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7268）。

近日，常州大学孙江涛教授课题组和北大深圳研究院张欣豪教授课题组共同克服了这个难题，报道了铑催化苯并三唑与金属卡宾化合物的高选择性N²烷基化反应。与传统涉及1,2-质子转移的金属-卡宾插入X-H键的机制不同，DFT计算表明，该新型N²选择性烷基化可能不是直接将2H苯并三唑加成到铑-卡宾中，而是经1H-苯并三唑中N²原子的亲核进攻，然后发生1,3-质子迁移形成最终的N²-烷基化产物（Scheme 1c）。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI:10.1002/anie.201807039）。

Scheme 1苯并三唑的选择性N-官能化（来源:Angew）

作者以苯并三唑1a和重氮基乙酸苯酯2a为模型底物，二氯甲烷为溶剂，在室温下以1 mol%催化剂考察了反应的可行性（Table1）。令人满意的是，利用Rh₂(esp)₂能以86%的产率生成N²-烷基化产物3a，并且具有高N²选择性（N²/ N¹=92:8，entry 2）。进一步的催化剂筛选发现Rh₂(PTA)₄能以93%的收率形成3a，N²/N¹的比例为99:1，手性Rh₂(PTA)₄的N²选择性> 99:1。

Table 1 条件优化（来源:Angew）

得到最佳反应条件后，接下来作者探讨了N²-烷基化的底物范围（Scheme 2）。给电子基或吸电子基取代的苯基重氮乙酸酯均与1a反应良好，顺利得到烷基化产物3a-3e，收率良好且具有优异的N²选择性。重氮乙酸乙酯，重氮基乙酸烷基酯，环状重氮化合物和乙烯基二乙酸乙酯均适用于该反应，并以中等至优异产率得到目标产物3g-3m。此外，反应也可以兼容不对称和对称取代的苯并三唑，并以良好的产率和优异的选择性得到相应的产物3n-3r。

Scheme 2 底物拓展（来源:Angew）

由于烯炔酮是有用且稳定的卡宾前体，López和Vicente报道了1a与烯炔酮 5a在锌催化下生成N1-烷基化产物6a'且6a/6a'的比率为1:4（Scheme 3）。

Scheme 3 先前的报道（来源:Angew）

基于上述结果，接下来，作者探究了烯炔酮能否作为该选择性N²-烷基化中的偶联体。令人欣慰的是，作者发现温和条件下，1 mol%的Rh₂(esp)₂可催化反应顺利得到N²-烷基化产物6a，其收率为86%，选择性>99:1。随后，作者进一步考察了该反应的适用范围。作者以DCE为溶剂，Rh₂(esp)₂为催化剂，对烯炔酮的范围进行考察（Scheme 4）。1a与甲基、己基和环丙基取代的炔反应以高产率和优异的N²选择性形成N²-烷基化产物6c和6d。酯基和砜取代的炔烃也能顺利得到N²-烷基化产物6f-6h，产率中等以上，且N²/N¹的比例>99:1。然后，作者考察了1a与取代的苯并三唑的反应。所有反应均顺利进行，并以良好的收率和大于99:1的N²选择性得到相应的N²-烷基化产物6i-6m。

Scheme 4 底物拓展（来源:Angew）

为深入理解该高选择性N²-烷基化的机理，作者进行了DFT计算。1H-苯并三唑的N²原子对铑-卡宾进行亲核进攻可提供N²选择性。计算结果也表明，1H-苯并三唑1a的N²原子易与Rh-卡宾加成（TS1- N²），其自由能垒仅为4.6 kcal/mol。1H-苯并三唑1a的N³原子和2H-苯并三唑1a'的N¹原子亲核进攻Rh-卡宾（TS1-N³和TS1-N¹）的活化自由能分别比TS1-N²高6.9和2.0 kcal/mol。然后作者对TS1-N²和TS1-N¹这两个最有利的过渡态进行分析，以了解区域选择性的来源。过渡态TS1-N²和TS1-N¹中的C-N键距离分别为2.29和2.41 Å，这表明过渡态处于早期阶段。此外，作者认为N²选择性也可能归因于空间位阻，因为1H苯并三唑中位阻较小和易接近的N²原子对大的亲电铑卡宾进行亲核加成可能导致N²选择性。

Figure 2  DFT计算（来源:Angew）

总结：孙江涛教授课题组和张欣豪教授课题组经铑催化苯并三唑和重氮化合物/烯酮的交叉偶联反应实现了苯并三唑的高选择性N²烷基化。该反应条件温和且底物范围广泛。值得注意的是，与经典的金属卡宾插入X-H键的机制不同，DFT计算表明，选择性的N²烷基化可能是通过1H-苯并三唑的N²原子亲核进攻铑卡宾，然后N¹-H经1,3-质子迁移到卡宾碳原子形成N²烷基化产物。

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